Documentul de poziție al Societății Europene de Cardiologie (ESC) cu privire la tratamentul cancerului și a toxicității cardiovasculare, dezvoltat sub egida Comitetului ESC pentru ghidurile de practică

Grupul de lucru pentru tratamentul cancerului și a toxicității cardiovasculare al ESC

1. Introducere

Progresul în tratamentul bolilor neoplazice a dus la creșterea supraviețuirii bolnavilor cu cancer, dar a dus și la creșterea morbi-mortalității din cauza efectelor adverse directe ale tratamentului asupra funției cardiovasculare. Acest document trece în revistă diferiții pași de urmat în monitorizarea cardiovasculară și în luarea deciziei înainte, în timpul și după administrearea medicației antineoplazice cu potențiale efecte cardiace adverse.

2. Complicațiile cardiovasculare ale terapei cancerului: fiziopatologie și management

2.1 Disfuncția miocardică și insuficiența cardiacă

2.1.1 Fiziopatologie și prezentare clinică

Disfuncția de ventricul stâng și insuficiența cardiacă sunt printre cele mai frecvente și serioase complicații ale terapiei oncologice. Este dificil de prezis incidența disfuncției VS deoarece pacienții cu cancer primesc multiple tratamente cu potențial cardiotoxic și câteodată și radioterapie toracică. În Tabelul 1 se regăsește incidența disfuncției VS cu diferitele chimioterapii.

Tabelul 1. Incidența disfuncției VS asociată chimioterapiei
Chimioterapie	Incidență (%)
Antracicline (dependență de doza)
Doxorubicină (Adriamicină) 400 mg/m2 550 mg/m2 700 mg/m2	3-5 7-26 18-48
Idarubicin (>90 mg/m2)	5-18
Epirubicin (>900 mg/m2)	0,9-11,4
Mitoxantonă >120 mg/m2	2,6
Antracicline liposomale (>900 mg/m2)	2
Agenți alchilanți
Ciclofosfamidă	7-28
Ifosfamidă <10 g/m2 12,5-16 g/m2	0,5 17
Antimetaboliți
Clofarabină	27
Agenți antimicrotubulari
Docetaxel	2,3-13
Paclitaxel	<1
Anticorpi monoclonali
Trastuzumab	1,7-20,1a
Bevacizumab	1,6-4b
Pertuzumab	0,7-1,2
Inhibitori de tirozin-kinază cu moleculă mică
Sunitinib	2,7-19
Pazopanib	7-11
Sorafenib	4-8
Dasatinib	2-4
Imatinib mesilat	0,2-2,7
Lapatinib	0,2-1,5
Nilotinib	1
Inhibitori proteasomici
Carfilzomib	11-25
Bortezomib	2-5
Alte chimioterapice
Everolimus	<1
Temsirolimus	<1
a În combinație cu antraciclinele și ciclofosfamida b La pacienți care primesc antracicline concomitent

2.1.1.1 Antraciclinele

Pacienții prezintă o susceptibilitate diferită la antracicline: Cardiotoxicitatea asociată tratamentului poate să apară precoce, încă de la prima doza. Dacă disfuncția cardiacă asociată antraciclinelor este detectată precoce și este instaurat tratamentul pentru insuficiența cardiacă, pacienții recuperează frecvent funcția cardiacă. Din contră, dacă disfuncția cardiacă este identificată tardiv de la debut, insuficiența cardiacă (IC) este greu de tratat. În tabelul 2 se regasesc factorii de risc asociați cu cardiotoxicitatea indusă de antracicline.

Tabelul 2: Factori de risc asociați cardiotoxicitații antraciclinelora

Factori de risc

Doza cumulată Sex feminin Vârsta - >65 de ani - <18 ani Insuficiența renală Radioterapie (simultană sau în antecedente) implicând cordul Chimioterapie concomitentă cu: - agenți alchilanți sau antimicrotubulari - terapii imunologice sau țintă Condiții preexistente: - Boli cardiace ce implică creșterea wall-stress-ului - HTA - Factori genetici

a Antracicline: doxurubicina, epirubicina, idarubicina sau antracenedionelor (mitoxantrone).

2.1.1.2 Alte chimioterapii convenționale

Ciclofosfamida, cisplantin, ifosfamida și taxanii pot induce difuncție miocardică și IC. Contibuția cardiotoxicității fiecaruia în schemele multimedicamentoase este dificil de evaluat. Cardiotoxicitatea ciclofosfamidei este relativ rară și este întâlnită în principal în primele zile post administrare la pacienții ce primesc doze mari (>140 mg/kg).

2.1.1.3 Terapiile țintite și imunoterapia

Inhibarea căii de semnalizarea HER2 fie cu anticorpi (trastuzumab, pertuzumab, transtuzumab-emtasine (T-DM1)) fie cu inhibitori de tirozin-kinază (lapatinib) a dus la îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu cancere HER2 pozitive.

Riscul cardiotoxicitații crește la pacienții cu condiții cardiace preexistente sau cu tratament anterior cu antracicline (Tabelul 3). În general, cardiotoxicitatea nu este dependentp de doza cumulată, și de obicei IC și disfuncția VS sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului și/sau cu terapiile pentru IC.

Tabelul 3. Factori de risc asociați cu toxicitate cardiovasculară indusă de compuși anti-HER2 și inhibitori de VEGF
Agent	Factori de risc
Compuși anti-HER2
Anticorpi - Trastuzumab - Pertuzumab - T-DM1 Inhibitori de tirozin-kinază - Lapatinib	Tratament precedent sau concomitent cu antracicline (durată scurtă de timp între tratamentul cu antracicline și anti-HER2); Vârsta (>65 ani); IMC mare >30 kg/m2; Disfuncție de VS precedentă; Hipertensiune arterială; Radioterapie precedentă.
Inhibitori de VEGF
Anticorpi - Bevacizumab - Ramucirumab	Insuficiență cardiacă preexistentă; Boală coronariană severă; Valvulopatie stângă (regurgitare mitrală); Cardiopatie ischemică cronică; Tratament precedent cu antracicline
Inhibitori de tirozin-kinază - Sunitinib - Pazapanib - Axitinib - Neratinib - Afatinib - Sorafenib - Dasatinib	Hipertensiune arterială; Boala cardiacă preexistentă.
IMC=index de masa corporeală; HER2=receptorul uman 2 de creștere epidermală; VEGF=factorul de creștere al endoteliului vascular.

2.1.1.4 Înhibarea căii de semnalizarea a factorului de creștere al endoteliului vascular

Unii din inhibitorii VEGF pot cauza efecte adverse cardiace reversibile sau ireversibile, mai ales când sunt utilizați în combinație sau după chimioterapiile convenționale. Riscul a fost similar între compușii relativi specifici de TKIs (axitinib) și cei relativ non specifici de TKIs (sunitinib, sorafenib, vandetanab și pazopanib). Inihibitorii VEGF cauzeaza HTA importantă, potențial afectând astfel funcția cardiacă. Dacă se întâlnește disfuncție cardiacă, un procentaj mare este reversibil dupa înstaurarea terapiei IC.

2.1.1.5 Inhibitorii de BCR-ABL kinaza

Raportările inițiale au demonstrat asocierea imatinib, nilotinib și ponatinib cu evenimentele cardiovasculare.

2.1.1.6 Inhibitorii de proteozomi

Bortezomib și carfilzomib sunt cele 2 medicamente disponibile clinic ce pot cauza disfuncție cardiacă. Incidența IC este relativ scăzută pentru bortezomib (până la 4%) în comparație cu carfilzomib-ul (până la 25%), cu toate că uneori este agravată de utilizarea concomitentă a steroizilor.

2.1.1.7 Radioterapia

Incidența actuala a cardotoxicitații induse de radioterapie este dificil de evaluat din mai multe motive. Sunt incluse: durata de timp lungă între expunere și expresia clinică a bolii, utilizarea chimioterapiei cardiotoxice concomitente, îmbunătățirile continue în tehnicile de radioterapie, modificările în rândul populației tratate și absenței atribuirii bolilor cardiace radioterapiei din antecedentele pacienților în ciuda creșterii conștientizării efectelor adverse pe term lung în rândul cardiologilor. Disfuncția sistolică și IC este observată când radioterapia este combinată cu antraciclinele și poate sa fie agravată de asemenea de boala coronariană și de valvulopatiile induse de radiații, putând evolua de-a lungul timpului.

2.1.2 Diagnostic și management terapeutic

2.1.2.1 Screening, stratificarea riscului si strategiile de detectie precoce

Primul pas în identificarea pacienților la risc crescut de cardiotoxicitate constă în evaluarea factorilor de risc cardiovasculairi la inceputul tratamentului (Tabelul 4). Totusi, este necesar raționamentul clinic în evaluarea riscului individual din cauza absenței scorurilor de risc validate prospectiv. Evaluarea riscului inițial este efectuată de către o echipă de oncologi, dar este înalt recomandată adresarea pacienților cu risc înalt unei echipe specializate în cardioncologie. Strategiile de screening și de detecție a cardiotoxicității includ utilizarea imagisticii cardiace și a biomarkerilor (Tabelul 6). Alegerea modalității de investigație depinde de expertiza locală și de disponibilitate. Mai multe principii de bază ar trebuie luate în considerare:

• Aceeași modalitate imagistică diagnostică și/sau același test biomarker ar trebui să fie utilizate pentru screening-ul inițial și continuat pe tot parcursul tratamentului. Comutarea între modalități sau analize este puternic descurajată.
• Modalitățile si testele cu cea mai bună reproductibilitate sunt de preferat.
• Testele imagistice care furnizează informații clinice suplimentare relevante sunt preferate, de exemplu legate de funcția ventriculului drept, evaluarea presiunilor pulmonare, funcția valvulară, evaluarea pericardului.
• Se preferă imagistica de înaltă calitate, de preferat fără radiații, în cazul în care este disponibilă.

Momentul optim și frecvența utilizării testelor imagistice și/sau biomarkerilor vor depinde de tratamentul antineoplazic specific, doza cumulată totală a chimioterapiei cardiotoxice, protocoalelor de administrare și durata administrarii și de riscul cardiovascular inițial.

Tabelul 4. Factori de risc pentru cardiotoxicitate
Afecțiunea miocardică curentă	Factori de risc demografici și alți factori
Insuficiența cardiacă (cu fracție de ejecție păstrată sau redusă) Disfuncție de VS asimptomatică (FEVS <50% sau peptid natriuretic crescuta) Dovadă a bolii coronariene ischemice (infarct miocardic în antecedente, angioplastie coronariană percutană sau bypass aorto-coronarian, ischemie miocardică) Valvulopatie moderată sau severă cu hipertrofie de VS sau cu deteriorarea funcției VS Cardiopatie hipertensivă cu hipertrofia VS-ului Cardiomiopatie hipertrofică Cardiomiopatie dilatativă Cardiomiopatie restrictivă Sarcoidoză cardiacă cu implicarea miocardului Aritmii cardiace semnificative (fibrilație atrială, tahiaritmii ventriculare)	Vârsta (populația pediatrică <18 ani; >50 ani pentru trastuzumab; >65 ani pentru antracicline Istoric familial de boli cardiovasculare cu debut <50 ani Hipertensiune arterială Diabet zaharat Hipercolesterolemie
Tratament anterior citostatic cardiotoxic	Factori de risc ce țin de stilul de viața
Tratament anterior cu antracicline Radioterapie toracică sau mediastinală precedentă	Fumat Consum excesiv de alcool Obezitate Sedentarism
2 Peptid natriuretic tip B >100 pg>ml sau N-terminal peptid natriuretic tip B >400 pg/ml fără o cauză alternativă. FEVS=fracția de ejecție a ventriculului stâng, VS=ventricul stâng.

2.1.2.2 Managementul cardiovascular al pacienților tratați cu antracicline

Pentru pacienții cu tratament adjuvant ce include antracicline, trebuie evaluată funcția cardiacă înainte și la sfârsitul tratamentului. În cazul în care se constată disfuncție sistolică sau afectare valvulară semnificativă, cazul trebuie discutat cu echipa de oncologi, trebuie început tratamentul de IC și trebuiesc considerate opțiunile pentru chimioterapia cu non-antracicline.

În cazul administrării regimurilor de tratament cu doze mari de antraciclină la pacienții cu risc ridicat, ar trebuie luată în considerare evaluarea cât mai precoce a funcției cardiace după o doza totală cumulativă de 240 mg/m² de doxorubicină sau echivalentă (tabelul 5) Măsurarea cel puțin a unui biomarker cardiac – troponină înalt sensibilă (TnI sau TnT) sau a peptidului natriuretic, poate fi luată în considerare la momentul inițial, și a fost propusă măsurarea troponinei înalt sensibile cu fiecare ciclu de chimioterapie cu antracicline. Creșterea biomarkerilor cardiaci identifică pacienții cu risc mare pentru cardiotoxicitate care pot beneficia de măsuri de prevenție suplimentară.

Tabelul 5. Doza echivalentă de antracicline raportată la doxorubicină in perfuzie rapidă
Medicament	Cardiotoxicitate relative	Incidența IC crește cu >5% când se depășește doza cumulativă (mg/m2)
Doxorubicină în perfuzie rapidă	1	400
Epirubicină	0,7	900
Daunorubicină	~0,75	800
Idarubicină	0,53	150

2.1.2.3 Managementul cardiovascular al pacientilor tratati cu anti-HER2

În mod frecvent, dar nu întotdeauna, pacienții care primesc terapie cu anti-HER2, au primit antracicline înainte de începerea terapiei vizate. În astfel de cazuri, supravegherea cardiovasculară trebuie începută înainte de administrarea antraciclinei.

Screening-ul standard în timpul tratamentului depinde de protocoalele și de recomandările locale, dar monitorizarea cardiacă strictă este efectuată la fiecare 3 luni, în timpul și la sfarsitul tratamentului cu anti-HER2.

Mai multe studii au demonstrat o îmbunătățire în depistarea precoce a scăderii FEVS atunci când troponinelele și ecocardiografia cu speckle tracking sunt efectuate la fiecare 3 luni de tratament, în timpul tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Dată fiind variabilitatea în timp a disfuncției VS induse de trastuzumab, măsurarea troponinei la fiecare ciclu poate fi luată în considerare la pacienții cu risc ridicat.

2.1.2.4 Managementul cardiovascular al pacienților tratați cu inhibitori de VEGF

Timingul optim pentru strategiile de supraveghere din timpul tratamentului cu diverși inhibitori VEGF care determină disfuncție miocardică este încă în curs de clarificare. După evaluarea inițială, unii pacienți pot dezvolta disfuncție VS precoce după debutul tratamentului, în timp ce în alte cazuri acest lucru se întâmplă după câteva luni. În cazul în care riscul inițial este ridicat, este necesar o evaluare clinică precoce în primele 2-4 săptămâni de la începerea terapiei moleculare țintite.

Un studiu observațional sugerează ca evaluarea la fiecare 2-3 luni a troponinei, a NT-proBNP-ului și ecocardiografică, a detectat toxicitate miocardică la 33% dintre pacienții tratați cu inhibitori de VEGF pentru carcinoamele renale9.

2.1.2.5 Screening-ul și strategiile de detectare precoce

Evaluarea inițială ar trebuie luată în considerare adulților ce primesc terapie cardiotoxică și radioterapie toracică pentru confirmarea riscului bazal. Pentru pacienții cu risc scăzut (cu valori inițial normale ecocardiografice, fără factori de risc clinic), evaluarea ecocardiografică ar trebui efectuată la fiecare 4 cicluri de tratament anti-HER2 sau după 200 mg/m² de doxorubicină, sau echivalentul acesteia în cazul tratamentului cu antracicline

O supraveghere mai frecventă trebuie luată în considerare pentru pacienții cu parametrii ecocardiografici inițial anormali, precum și la pacienții cu un risc clinic crescut (Tabelul 4). Este recomandată supravegherea pe viața a supraviețuitorilor cancerelor din copilărie și celor care au efectuat tratament cu antracicline în doze mai mari (>300 mg/m² de doxurubicină sau echivalentul acesteia).

Cei care au dezvoltat cardiotoxicitate în timpul chimioterapiei și cărora li s-au inițiat tratament cardioprotectiv, pot fi luați în considerare pentru supravegherea ecocardiografică de urmărire la 1 an și după 5 ani.

2.1.2.6 Instrumente de diagnostic pentru detecția toxicității miocardice.

Electrocardiograma (ECG) se recomandă la toți pacienții înainte și în timpul tratamentului, în special la cei tratați cu medicamente care alungesc QT-ul (vezi Tabelul 9 și 10). Ecocardiografia reprezintă metoda de elecție pentru evaluarea disfuncției miocardice și a altor efecte adverse ale terapiei antineoplazice. Disfuncția cardiacă legată de terapia anticanceroasă (CTRCD) este definită ca o scădere a valorii FEVS cu >10%, la o valoare sub limita inferioară a normalului. Această scădere ar trebui să fie confirmată prin repetarea imagisticii cardiace la 2-3 săptămâni și ar putea fi clasificată ca simptomatică sau asimptomatică și respectiv reversibilă sau ireversibilă. Ecocardiografia 3D este asociată cu cea mai buna reproductibilitate pentru masurarea FEVS dintre tehnicile ecocardiografice.

Imagistica de deformare miocardică este o tehnica promițătoare pentru detectarea precoce a disfuncției VS secundare terapiei anticanceroase. O reducere a Strainul Longitudinal Global (GLS) de >15% față de valoarea inițială este considerată anormală și reprezintă un marker al disfuncției subclinice precoce VS. Până la standardizarea imagistică între diferiți furnizori de echipamente, recomandarea actuală este de a utiliza același echipament pentru monitorizarea deformării longitudinale ventriculare a pacienților cu cancer, pentru a facilita interpretarea rezultatelor.

Evaluarea funcției VS folosind angiografia cu radionuclizi a fost folosită de ani de zile. Totusi, nu este recomandată de primă intenție ținând cont de expunerea la radiații și informațiile limitate despre funcția cardiacă și hemodinamică.

Rezonanță magnetică cardiacă. Este gold standardul pentru cuantificarea funcției VS și este un instrument util pentru evaluarea structurilor cardiace și a funcției acestora. Utilizarea capacității unice de caracterizare tisulară a RMN-lui cardiac depinde de gradul de captare T2, cartografierea T1 și cuantificarea volumului extracelular. Fibroza difuză determinată de antracicline nu poate fi evaluată prin tehnici convenționale de captare tardivă a gadoliniului.

Utilizarea biomarkerilor cardiaci în timpul chimioterapiei cardiotoxice poate fi luată în considerare, cu scopul de a detecta injuria cardiacă precoce. Un rezultat anormal al biomarkerilor cardiaci reprezintă un indicator al riscului crescut de cardiotoxicitate.

Studiile monocentrice arată că, detectarea unui nivel crescut al TnI, pornind de la o valoare inițial normală, poate identifica pacienții care vor dezvolta disfuncție cardiacă, cu un prognostic evolutiv nefavorabil, mai ales atunci când nivelul crescut al troponinei persistă. Acest tip de pacienți pot beneficia de tratamentul cu IECA.

Rolul biomarkerilor cardiaci pentru detecția cardiotoxicității asociate terapiei moleculare țintite, inclusiv trastuzumab este încă neclar. Dovezile în sprijinul utilizării troponinei pentru a prezice disfuncția de VS sunt încă limitate.Utilizarea peptidelor natriuretice pentru depistarea insuficienței cardiace este bine stabilită, și chiar niveluri serice foarte scăzute ale acestora pot identifica pacienții cu risc ridicat și pot ghida terapia.

Tabelul 6. Măsuri diagnostice propuse pentru detecția cardiotoxicității
Tehnică	Criterii diagnostice utilizate	Avantaje	Limitări majore
Ecocardiografie: - FE VS măsurată 3D - FE VS prin Simpson - Strain global longitudinal	FEVS: scăderea cu >10% sub valoarea normală sugerează cardiotoxicitate GLS: reducere relativă cu peste 15% poate sugera risc de cardiotoxicitate	Disponibilitate Neiradiantă Evaluare date hemodinamice și alte structuri cardiace	Variabilitate inter-observatori Calitatea imaginii GLS: variabilitate inter-aparate, necesită tehnice speciale
Imagistică cardiacă nucleară (MUGA)	Scădere cu peste 10% a FEVS (valoare sub 50%) sugerează cardiotoxicitate	Reproductibilitate	Expunere la radiații Informații structurale și funcționale limitate privind alte structuri cardiace
Rezonanță mgnetică nucleară	Utilizată când celelalte tehnici sunt nondiagnostice sau să confirme disfuncția de VS dacă FEVS este la limită	Acuratețe, reproductibilitate Detectează fibroza miocardică difuză (mapping T1/T2 și evaluare ECVF extracelulară)	Disponibilitate limitată Adaptarea pacientului (claustrofobie, timpi de achiziție lungi)
Biomarkeri cardiaci: - Troponină I - Troponină I înalt sensibilă - BNP - NT-proBNP	Creșterea lor identifică pacienți ce primesc antracicline și care pot beneficia de IEC Rolul BNP și NT-proBNP în urmărirea pacienților cu risc crescut necesită studii suplimentare	Acuratețe, reproductibilitate Disponibilitate Sensibilitate înaltă	Date insuficiente privind semnificația creșterilor mici Variații cu diferite kituri Rol neclar pentru urmărire de rutină

2.1.3 Mesaje cheie:

• Pacienții cu cancer, tratați cu terapie potențial cardiotoxică sunt expuși unui risc ridicat de a dezvolta IC și, prin urmare, ar trebui să beneficieze de asistență medicală în scopul obținerii unui control strict al factorilor de risc cardiovasculari.
• FEVS trebuie evaluată periodic, înainte și în timpul tratamentului, pentru depistarea precoce a disfuncției
• Acest grup a decis să ia în considerare limita inferioară a valorilor normale ecocardiografice ale FEVS la 50%, în conformitate cu definiția cardiotoxicității, frecvent utilizată în registrele și studiile clinice la pacienții cu cancer.
• Pacientul cu o scădere semnificativă a FEVS (de ex. o scădere >10%), însă la o valoare care nu depășește limita inferioară considerată normală, va beneficia de evaluarea repetată a FEVS la scurt timp după începerea și în timpul tratamentului.
• Dacă FEVS scade cu >10%, la o valoare mai mică decât limita inferioară a valorilor normale (FEVS <50%), se recomandă administratrea de IECA (sau ARB), în combinație cu medicația beta-blocantă, pentru a preveni agravarea disfuncției VS sau dezvoltarea IC simptomatice, în cazul în care nu există contraindicații la IECA sau BRA, având în vedere că acești pacienți prezintă un risc crescut de a dezvolta IC.
• IEACA sau ARB și beta-blocantele sunt recomandate la toți pacienții cu IC simptomatică sau disfuncție cardiacă asimptomatică în absența contraindicațiilor

2.2 Boala coronariană ischemică

Ischemia miocardică, infarctul și aritmiile induse de ischemie, sunt efecte adverse ale unor terapii oncologice. Mecanismele prin care aceste medicamente pot provoca ischemie miocardică se gasesc în tabelul 7. Radioterapia mediastinală poate accelera efectul distructiv coronarian al medicației oncologice.

Tabelul 7. Mecanismele fiziopatologice ale bolii coronariene ischemice induse de terapia antineoplazică
Agent	Mecanism fiziopatologic	Risc de boală coronariană și sindrom coronarian acut
Fluoropyrimidine (5-FU, capecitabin, gemcitabin)	Injurie endotelială Vasopasm	Până la 18% ischemie miocardică manifestă Până la 7-10% ischemie miocardică silențioasă
Derivați platinici (cisplatin)	Status procoagulant Tromboză arterială	Până la 8% risc absolut la 20 de ani după cancerul testicular 2% risc de tromboză arterial
Inhibitori VEGF (bevacizumab, sorafenib, sunitinib)	Status procoagulant Tromboză arterială Injurie endotelială	Risc de tromboză arterială: bavacizumab 3,8%, sorafenib 1,7%, sunitinib 1,4%
Radioterapie	Injurie endotelială Ruptura plăcii Tromboză	Creșterea riscului relativ de infarct miocardic de 2-7 ori Incidența cumulată de 10% de evenimente coronariene la 30 de ani la supraviețuitorii de limfon Hodgkin Risc proporțional cu doza de iradiere

2.2.1.1 Fluropirimidinele

Durerea toracică și modificările ECG apar tipic în repaus, și mai putin frecvent în timpul efortului, la câteva zile de la administrarea tratamentului, persistând uneori și după întreruperea tratamentului.

2..2.1.2 Radioterapia

La pacienții cu limfom, boala cardiacă datorată iradierii se manifestă de obicei la 15-20 de ani după tratamentul inițial, iar pacienții tineri sunt mult mai expuși decât cei vârstnic. Supraviețuitorii cu limfom Hodgkin au un risc de 4-7 ori mai mare de boală coronariană ischemică decât la populația generală, incidența cumulată de boli cardiovasculare fiind de până la 50% la 40 de ani după tratament.

Pe baza acestor date, se recomandă screeningul regulat pentru bolile cardiovasculare la pacienții care au primit radioterapie, începând de la 10-15 ani după tratamentul inițial și continuând apoi toată viața. Riscul apariției bolii coronariene ischemice (și evenimentelor derivate) după iradiere toracică este influențat de factori ca: vârsta tânără, chimioterapia cu antracicline, dozele înalt-fracționate, lipsa scutului toracic, prezența factorilor de risc cardiovascular și boala ischemică preexistentă.

2.2.2 Diagnostic și managementul tratamentului

Identificarea pacienților cu boală coronariană ischemică sau altă patologie cardiovasculară preexistentă înainte de inițierea tratamentului pentru cancer este extrem de importantă. Prezența bolii coronariene preexistente crește substanțial riscul apariției complicațiilor legate de terapia antineoplazică. Algoritmul de diagnostic pentru identificarea bolii coronariene la pacienții cu cancer este la fel ca la cei fără neoplasm, incluzând deseori și ecografia cardiacă.

Utilizarea antiagregantelor și a anticoagulantelor este frecvent imposibilă și ar trebui restricționată. Pentru limitarea riscului hemoragic, la pacienții tratați prin PCI care sunt diagnosticați ulterior cu cancer, dubla antiagregare ar trebui continuată pe o duarată minimă rezonabilă conform ultimelor ghiduri ESC.

Mesaje cheie

• Evaluarea bolii coronariene ischemice trebuie făcută pe baza istoricului, vârstei și sexului pacientului, considerând utilizarea chimioterapiei ca un factor de risc pentru boala coronariană.
• Evaluarea clinică și, atunci când este nevoie, utilizarea testelor suplimentare pentru detecția ischemiei miocardice, reprezintă cheia pentru identificarea pacienților cu boală coronariană latentă preexistentă, putând avea implicații în selectarea terapiei antineoplazice.
• Pacienții tratați cu analogi de pirimidine trebuie monitorizați atent, cu ECG repetat, chimioterapia trebuind oprită dacă apare ischemia miocardică.
• Reutilizarea unor citostatice după apariția vasospasmului este rezervată doar situațiilor când nu există altă alternativă terapeutică și numai sub atentă monitorizare a acestor pacienți și cu utilizarea profilaxiei. Pretratamentul cu nitrați și/sau blocanți de calciu poate fi luat în discuție în aceste cazuri.
• Urmărirea clinică îndelungată și – atunci când este necesar, teste pentru detecția bolii coronariene ischemice pot fi utile pentru identificarea pacienților cu boală cardiacă ce pot dezvolta complicații tardive ale chimioterapiei și radioterapiei.

2.3 Valvulopatiile

2.3.1 Fiziopatologie și tablou clinic

Medicația citostatică nu afectează direct valvele cardiace. Valvulopatiile induse de iradiere sunt comune, afectând circa 10% dintre pacienții radio-tratați și se datorează fibrozei și calcificării rădăcinii aortice, cuspelor aortice, inelului mitral și bazei sau porțiunii mijlocii a cuspelor mitrale, respectând marginile cuspelor și comisurile, spre deosebire de boala reumatoidă.

2.3.2 Diagnostic și tratament

Ecografiile cardiace inițiale și de umărire după radioterapie ce implică și cordul sunt recomandate la pacienții cu cancer pentru diagnosticul și urmărirea celor cu valvulopatii. Chirurgia cardiacă este de cele mai multe ori dificilă la acești pacienți din cauza fibrozei mediastinale, cicatrizarea dificilă și a bolii coronariene, miocardice și pericardice asociate. Implantarea de valve transcateter (ex. TAVI) poate să reprezinte o opțiune validă în aceste situații.

2.4 Aritmiile

Pacienții oncologici pot prezenta un spectru larg de tulburări de ritm. Tulburările de ritm pot fi prezente de la început la 16-36% din pacienții oncologici.

Tabelul 8. Medicamente oncologice asociate cu tulburări de ritm cardiac
Tipul de tulburare de ritm	Medicamente
Bradicardie	Trioxid de arsenic, bortezomib, capecitabină, cisplatina, ciclofosfamida, doxorubicină, epirubicina, 5-FU, ifosfamida, IL-2, metotrexat, mitoxantron, paclitaxel, rituximab, talidomida.
Tahicardie sinusală	Antracicline, carmustina.
Bloc atrioventricular	Antracicline, trioxidul de arsenic, bortezomib, ciclofosfamidă, 5-FU, mitoxantron, rituximab, taxani, talidomida.
Tulburări de conducere	Antracicline, cisplatin, 5-FU, imatinib, taxani.
Fibrilație atrială	Agenți alchilanți (cisplatin, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan), antracicline, antimetabolizanți (capecitabina, 5-FU, gemcitabina), IL-2, interferoni, rituximab, romidepsin, agenții anti tirozin-kinază cu molecula mică (ponatinib, sorafenib, sunitinib, ibrutinib), inhibitori de topoizomerază II (amsacrin, etoposid), taxani, alcaloizi de vinca.
Tahicardii supraventriculare	Agenți alchilanți (cisplatin, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan), amsacrina, antracicline, antimetabolizanți (capecitabina, 5-FU, metotrexat), bortezomib, doxorubicina, IL-2, interferoni, paclitaxel, ponatinib, romidepsin.
Tahicardie/fibrilație ventriculară	Agenți alchilanți (cisplatin, ciclofosfamida, ifosfamida), amsacrina, antimetabolizanți (capecitabina, 5-FU, gemcitabina), trioxid de arsenic, doxorubicina, IL-2, interferoni, metotrexat, paclitaxel, inhibitori de proteozomi (bortezomib, carfilzomib), rituximab, romidepsin.
Moarte subită cardiacă	Antracicline (foarte rar), trioxid de arsenic (prin torsada vârfurilor), 5-FU (probabil legat de ischemie sau spasm coronarian), interferoni, nilotinib, romidepsin.
5-FU= 5-fluorouracil; IL-2=interleukina 2; TKI=inhibitor de tirozinkinază.

2.4.1.1 Alungirea intervalului QT

Alungirea intervalului QT poate fi determinată de terapiile oncologice (Tabelul 9), tulburări electrolitice, factori predispozanți și medicația concomitentă (Tabelul 10). Alungirea intervalului QT și factorii de risc trebuie controlați înaintea, în timpul și după încheierea tratamentului canceros.

Tabelul 9. Medicamente oncologice care se asociază cu alungirea QT și torsada vârfurilor
Medicament	Alungirea medie a QT (ms)	Creșterea QTc >60 ms (%)	QTc >500 ms (%)	Torsada vârfurilor (%)
Antracicline
Doxorubicina	14	11-14	NA	NA
Inhibitori histon deacetilaza
Depsipeptid	14	20-23.8	NA	NA
Vorinostat	<10	2.7-6	<1	NA
Inhibitori tirozinkinaza
Axitinib	<10	NA	NA	NA
Bosutinib	NA	0,34	0,2	NA
Cabozantinib	10-15	NA	NA	NA
Crizotinib	9-13	3,5	1,3	NA
Dasatinib	3-13	0,6-3	<1,4	NA
Lapatinib	6-13	11	6,1	NA
Nilotinib	5-15	1,9-4,7	<1,2	NA
Pazopanib	NA	NA	2	<0,3
Ponatinib	<10	NA	NA	NA
Sorafenib	8-13	NA	NA	NA
Sunitinib	9,6-15,4	1-4	0,5	<0,1
Vandetanib	36	12-15	4,3-8	Descris, %NA
Vemurafenib	13-15	1,6	1,6	Descris, %NA
Altele
Trioxid de arsenic	35,4	35	25-60	2,5
NA=indisponibil.

Tabelul 10. Factori de risc privind alungirea QT la pacienții neoplazici
Factori de risc pentru alungirea QT
Corectabili	Necorectabili
Diselectrolitemii: Greață, vomă Diaree Diuretice de ansă Hipokaliemie (<3,5 Eq/l) Hipomagneziemie (<1,6 mg/dl) Hipocalcemie (<8,5 mg/dl) Hipotiroidism Utilizare simultană de medicamente ce alungesc QT: Antiaritmice Antibiotice Antifungice Psihotrope Antidepresive Antipsihotice Antiemetice Antihistaminice	Istoric familial de moarte subită (sindrom de QT lung congenital sau polimorfism genetic) Istoric personal de sincopă QTc alungit Sex feminin Vârstă avansată Boală cardiacă Infarct miocardic Disfuncție renală Disfuncție hepatică

2.4.1.2 Tulburările de ritm supraventriculare

Orice tip de tulburare de ritm supraventriculară se poate declanșa brusc în timpul și chiar după chimioterapie sau radioterapie, cea mai frecventă fiind fibrilația atrială.

2.4.1.3 Tulburările de ritm ventriculare

Tulburările de ritm ventriculare pot fi datorate alungirii intervalului QT, de toxicitatea acută și cronică a chimio- și radioterapiei (în special disfuncție de ventricul stâng și ischemie) și de factorii predispozanți (Tabelul 10).

2.4.1.4 Boala de nod sinusal și tulburările de conducere

Boala de nod sinusal și tulburările de conducere pot să apară după radioterapie și sunt frecvent permanente. Paclitaxel-ul și talidomida pot determina boală de nod sinusal, bradiaritmii și bloc.

2.4.2 Diagnostic și tratament

2.4.2.1 Intervalul QT și factorii de risc asociați pentru alungirea intervalului QT

Intervalul QT și factorii de risc asociați pentru alungirea intervalului QT (Tabelul 10) trebuie să fie evaluați înainte de tratament și în timpul acestuia. Alungirea QTc >500 ms sau o creștere cu >60 ms comparativ cu ECG-ul inițial sunt considerate îngrijorătoare, ținând cont de faptul că, torsada vârfurilor apare rareori când intervalul QTc <500 ms. Monitorizarea ECG și a electroliților în timpul tratamentului trebuie să fie efectuată pe parcursul terapiei la începutul acesteia, după 7-15 zile de la inițierea terapiei oncologice sau schimbarea unei doze, lunar în primele trei luni și, ulterior periodic în funcție de medicamentul chimioterapic administrat și status-ul pacientului. Pacienții care prezintă diaree ar trebui să fie mai frecvent monitorizați, iar la cei care sunt în tratament cu trioxid de arsenic trebuie să se efectueze ECG săptămânal.

Managementul este dependent în general de corecția factorilor predispozanți (ex. diselectrolitemiile concomitente, medicamentele care alungesc intervalul QT). Lista completă cu medicamentele care alungesc intervalul QT și cu asocierile de medicamente care ar trebui evitate când acest lucru este posibil, poate fi gasită la http://www.crediblemeds.org. Dacă în timpul tratamentului, intervalul QTc este >500 ms (sau se alungește cu >60 ms comparativ cu ECG inițial), tratamentul ar trebui să fie întrerupt temporar, diselectrolitemiile să fie corectate și factorii de risc cardiologici pentru alungirea intervalului QT trebuie să fie controlați. Tratamentul poate fi reluat în doză redusă, odată cu normalizarea intervalului QTc.

Apariția unui episod de torsada vârfurilor este neobișnuită, dar necesită administrarea intravenoasă de sulfat de magneziu (10ml) și, în anumite situații de urgență, overdrive pacing sau administrare de isoprenalină titrată pentru o frecvență cardiacă de >90/min pentru a preveni declanșarea unor noi episoade. În caz de tulburare ventriculară susținută de ritm și instabilitate hemodinamică, se administrează șoc electric asincron.

Mesaje cheie

• La evaluarea inițială, tuturor pacienților trebuie să li se efectueze un traseu ECG cu 12 derivații și să se măsoare intervalul QT corectat în funcție de frecvența cardiacă utilizând formula Bazett sau Friededicia.
• La pacienții cu istoric de alungire a intervalului QT, boală cardiacă, tratament cu medicamente ce alungesc intervalul QT, bradicardie, disfuncție tiroidiană și tulburări hidro-electrolitice trebuie efectuată periodic monitorizarea ECG cu 12 derivații.
• Se va lua în considerare întreruperea tratamentului sau schimbarea acestuia dacă intervalul QTc >500 ms sau alungirea QTc este cu >60 ms comparativ cu traseul ECG inițial sau dacă apar tulburări de ritm.
• Condițiile care pot provoca torsada vârfurilor, în special hipopotasemia sau bradicardia extremă trebuie evitate la pacienții aflați în tratament cu medicamente ce alungesc intervalul QT.
• Administrarea de alte medicamente care alungesc intervalul QT trebuie minimalizată la pacienții tratați cu citostatice cu potențial de alungire a intervalului QT.

2.4.2.2 Fibrilația atrială și flutterul atrial

Abordarea inițială în ceea ce privește tratamentul pacienților cu fibrilație atrială și flutter atrial are drept obiective controlul ritmului, profilaxia tromboembolismului, prevenția accidentului vascular cerebral prin administrarea de tratament anticoagulant oral.

În timp ce cancerul poate determina un status protrombotic, poate de asemenea să predispună la sângerări. De asemenea, scorurile de risc CHA₂DS₂-VASc și HAS-BLED, nu au fost validate la pacienții cu cancer. Astfel, decizia pentru instaurarea tratamentului antitrombotic este una dificilă și nu ar trebui să se bazeze doar pe scorurile de risc care sunt utilizate pentru populația generală.

La pacienții cu scor CHA₂DS₂-VASc &#x2265;2, se poate lua în considerare tratamentul anticoagulant de obicei cu antivitamine K, dacă numarul de trombocite este >50000/mm³ și cu controlul periodic al valorilor INR (TTR >70%).

Apariția fibrilației atriale în orice moment (în timpul chimioterapiei, chirurgicie sau radioterapiei) sugerează o predispoziție intrinsecă la aritmie. În ceea ce oriveste tromboprofilaxia, aceasta depinde de presenăa factorilor de risc de AVC, atunci caând anticoagularea r trebui recomandată cand scorul CHA₂DS₂-VASc &#x2265;2. Chiar și la pacienții cu Fia și risc scăzut poate să fie considerată, avaând în vedere riscul de trombembolism venos la pacienții cu cancer.

Se recomandă evaluarea completă a pacientului, inclusiv ecocardiografie, iar decizia privind tratamentul anticoagulant trebuie să ia în considerare celelalte comorbidități, riscul hemoragic și preferințele pacientului. Opțiunile de tratament anticoagulant includ heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) (pe termen scurt și mediu), antagonist de vitamină K (AVK, de ex. Warfarină) dacă valorile INR sunt stabile și se mențin în intervalul terapeutic sau anticoagulantele orale de generație nouă (NOAC). Warfarina este frecvent evitată la pacienții oncologici care au metastaze și risc hemoragic înalt, HGMM fiind de preferat, având în vedere riscul de variație a valorilor INR. Deși studiile clinice au exclus în general pacienții cu număr de trombocite <100000 mm³ sau cu supraviețuire redusă, o metaanaliză a pacienților oncologici în studiile clinice cu NOAC sugerează că acestea sunt sigure.159

2.4.2.3 Bradicardie sau bloc atrioventricular

Apariția bradicardiei sau a blocului atrioventricular necesită un abord terapeutic individualizat și corecția factorilor declanșatori, atunci când este posibil, înainte de a lua decizia de administrare de medicamente și/ sau de stimulare cardiacă (temporară sau permanentă).

2.5 Hipertensiunea arterială

2.5.1 Fiziopatologie și prezentare clinică

Hipertensiunea este o comorbiditate frecvent întâlnită la pacienți oncologici. Incidența și severitatea depind de vârsta pacientului, istoricul de hipertensiune, istoricul de boală cardiovasculară, tipul de cancer (de ex. cancer renal vs. non-renal), tipul de medicament și doza administrată, planul de tratament și de terapiile oncologice asociate. Inhibitorii VEGF au un risc mai mare (11-45%) de a induce HTA noua sau a destabiliza o HTA anterior controlată, inclsuiv aparaiîia HTA severă în 2-20% din cazuri. Hipertensiunea indusă de medicamente poate să apară de la inițiere până la un an de la debutul tratamentului. În cazul sunitib, eficacitatea oncologică se poate corela cu apariția și gradul hipertensiunii, dar nu există evidențe că terapia antihipertensivă afectează răspunsul la tratamentul oncologic.

2.5.2 Diagnostic și tratament

Scopul este de a detecta hipertensiunea arterială (>140/90 mmHg) și de a menține tensiunea arterială &#x2264;140/90 mmHg, sau chiar la valori mai scăzute în caz de proteinurie. Evaluarea inițială a factorilor de risc cardiovascular (inclusiv istoricul de hipertensiune și valorile actuale ale tensiunii arteriale) și instituirea tratamentului hipertensiunii arteriale trebuie să fie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor de VEGF. Este necesară detectarea precoce și tratamentul prompt și agresiv al hipertensiunii arteriale pentru a evita complicațiile severe. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, BRA și blocantele de canale de calciu non-dihidropiridinice (amlodipina, felodipina) sunt propuse ca primă linie de tratament. Diureticele prezinta riscul de depleție electrolitică și astfel de alungire a intervalului QT și, deși pot fi utilizate, trebuie să fie administrate cu prudență și nu sunt considerate ca primă linie terapeutică.

2.5.3 Mesaje cheie

• Hipertensiunea arterială trebuie să fie tratată corespunzător, conform ghidurilor clinice actuale și tensiunea arterială trebuie să fie monitorizată înainte de inițierea terapiei oncologice și periodic în timpul tratamentului, în funcție de caracteristicile pacientului și de controlul corespunzător al tensiunii arteriale.
• La pacienții oncologici, hipertensiunea poate fi tratată cu medicamente antihipertensive convenționale, este încurajat însă tratamentul precoce și agresiv pentru a preveni apariția complicațiilor cardiovasculare (de ex. insuficiența cardiacă).
• IECA sau BRA, beta-blocantele si blocantele canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sunt medicamentele antihipertensive de preferat. Blocantele canalelor de calciu non-dihidropiridinic ar trebui să fie evitate din cauza interacțiunii cu medicamentele oncologice.
• Reducerea dozei și augmentarea tratamentului antihipertensiv sau întreruperea inhibitorilor VEGF poate fi luată în considerare dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată. După obținerea controlului tensiunii arteriale, administrarea de inhibitori VEGF poate fi reluată pentru a obține eficacitate oncologică.

2.6 Boala tromboembolică

2.6.1 Fiziopatologie și manifestări clinice

Celulele tumorale pot declanșa coagularea prin căi diferite, care includ efecte procoagulante, antifibrinolitice și pro-agregante, eliberarea citokinelor pro-inflamatorii și pro-angiogenetice și interacțiunea cu celulele vasculare și sanguine prin moleculele de adeziune.

2.6.1.1 Tromboza arterială

Evenimentele trombotice intra-arteriale sunt rare la pacienții cu cancer, cu o incidență de ~1%. Acestea survin cel mai frecvent în cazul cancerelor metastatice pancreatice, mamare, colorectale și pulmonare, sub tratament chimioterapic cu antracicline sau cu scheme ce includ taxani și platinum, pacienții afectați având un prognostic rezervat.

2.6.1.2 Tromboza venoasă și trombembolismul venos (TEV)

Tromboza venoasă și TEV survin frecvent la pacienții cu cancer, pot afecta peste 20% dintre pacienții spitalizați și sunt frecvent subdiagnosticate. TEV este frecventă în cursul chimioterapiei și în cazul pacienților ambulatori cu cancer (cancer de vezică urinară, colon, ovar, plămân, stomac și pancreas); totuși, rolul profilaxiei este neclar. Tabelul 11 sumarizează factorii clinici de risc asociați cu TEV.

Tabelul 11. Factorii clinici corelați cu creșterea riscului de tromboembolism venos asociat cancerului

Factori asociați cancerului • Sediul primar al cancerului (mai ales pancreas, creier, stomac, rinichi, plămân, limfom, mielom) • Histologia (în special adenocarcinomul) • Stadiul avansat (metastatic) • Perioada inițială după diagnosticul cancerului

Factori asociați pacientului • Demografici: vârstnic, sex feminin, etnia africană • Comorbidități (infecție, boală cronică de rinichi, afecțiuni pulmonare, boală aterotrombotică, obezitate) • Istoric de tromboembolism venos, trombofilie moștenită • Sedentarism

Factori asociați tratamentului • Chirurgie majoră • Spitalizare • Chimioterapie și agenți anti-angiogenetici • Terapie hormonală • Transfuzii • Catetere venoase centrale

2.6.2 Management diagnostic și terapeutic

Detectarea evenimentelor trombotice la pacienții care primesc chimioterapie se bazează în principal pe apariția simptomelor clinice. Nici o startegie de screening sistematic nu a demonstrat vreun beneficiu. Abordarea terapeutică a evenimentelor trombotice silențioase este încă neclară. Deoarece riscul pentru apariția recurențelor (simptomatice) și de deces este crescut, aceste situații sunt abordate uzual într-o manieră similară cazurilor de TEV simptomatice.

Decizia de a administra tratament anticoagulant pentru prevenția TEV în cazul pacienților cu cancer trebuie să țină cont întotdeauna de riscul de sângerare și de speranța de viață a pacientului respectiv. Totuși, profilaxia antitrombotică trebuie administrată pentru minim 4 săptămâni postchirurgical. Tratamentul unui episod confirmat de TEV acut în cazul pacienților stabili hemodinamic constă din administrarea HGMM timp de 3-6 luni. Ar trebui luată în considerare anticoagulaea cronică după faza acută de tratament și până cancerul este considerat ca vindecat. Datele actuale referitoare la tratamentul cu NOAC sunt limitate la analiza unui subgrup de pacienți care prezentau cancer, identificați în cadrul unor studii pe loturi mari. În general, nu au fost raportate diferențe între NOAC și AVK în ceea ce privește recurența TEV sau apariția sângerărilor.

Tromboliza poate fi luată în considerare în caz de embolie pulmonaraă cu instabilitate hemodinamică, analizându-se caz cu caz, luând în considerare speranța de viață a pacientului ajustată la calitatea acesteia asociată tipului individual de cancer și riscul hemoragic crscut.

2.7 Boala arterială periferică și atacul vascular cerebral

2.7.1 Fiziopatologie și tablou clinic

2.7.1.1. Boala arterială periferică

Boala arterială periferică (BAP) a membrelor inferioare poate să apară (până la 30%) la pacienții tratați cu nilotinib, ponatinib sau cu inhibitori de tirozinkinază (TKI) de tip BCR-ABL, chiar în absența factoriloe de risc cardiovasculari. Alte efecte secundare de toxicitate arterială sunt reprezentate de fenomenul Raynaud și accidentul vascular cerebral de tip ischemic (cu L- asparaginază, cisplatin, metotrexat, 5-FU și paclitaxel).

2.7.1.2 Accidentul vascular cerebral

Riscul de AVC crește – se dublează cel puțin – după radioterapie mediastinală, cervicală sau craniană. Injuria endotelială și formarea de trombi poate să apară după iradierea vaselor cerebrale mici. Consecințe similare sunt raportate la nivelul aortei și al arterelor periferice, inclusiv artera subclavie și axul iliofemoral, cu apariția simptomelor ischemice la nivelul membrelor.

2.7.2 Diagnostic și management terapeutic

Se recomandă evaluarea riscului de BAP la începutul tratamentului. Stadiile 1-2 Fontaine (asimptomatic sau cu claudicație intermitentă) necesită controlul factorilor de risc și evaluare clinică, metabolică și hemodinamică periodică. Pacienții iradiați pentru cancer sau limfom al capului și al gâtului trebuie să facă un examen de screening utrasonografic cerebrovascular, mai ales după 5 ani de la iradiere.

Controlul strict al factorilor de risc este necesar pentru a opri progresia plăcilor de aterom. Medicația antiplachetară va fi luată în considerare mai ales la cei cu BAP simptomatică. La pacienții cu BAP severă la inițiere sau apărută în timpul terapiei antineoplazice, decizia de revascularizare va fi luată pentru fiecare caz în parte și discutată într-o întâlnire multidisciplinară cu experți în hematologie, chirurgie vasculară și cardio-oncologie.

2.8 Hipertensiunea pulmonară

2.8.1 Fiziopatologie și manifestări clinice

Hipertensiunea pulmonară (PAH) este o complicație rară, dar gravă determinată de unele medicamente antineoplazice și de către transplantul de celule stem din măduva osoasă. Recent, s-a sugerat faptul că ciclofosfamida și alți agenți alkilanți ar contribui la apariția bolii veno-ocluzive pulmonare.

2.8.2 Management diagnostic și terapeutic

Evaluarea ecocardiografică inițială, inclusiv căutarea semnelor de supraîncărcare a ventriculului drept, ar trebui să fie luată în considerare la persoanele care necesită tratament cu medicamente antineoplazice care pot provoca hipertensiune pulmonară (de exemplu, dasatinib) (Tabelul 12). Supravegherea cardiovasculară non-invazivă trebuie luată în considerare la toți pacienții care primesc tratament cu medicamente anti-cancer cunoscute a provoca HTAP, în special în cazul apariției de novo a dispneei de efort, a fatigabilității sau anginei (Tabelul 12). Ecocardiografia poate fi efectuată la fiecare 3-6 luni, la pacienții asimptomatici.

Hipertensiunea pulmonară indusă de dasatinib este deseori reversibilă odată cu întreruperea administrării drogului, deși, de obicei, fără restabilirea hemodinamicii normale a cordului drept. Terapia țintită pentru HTAP poate fi utilizată temporar sau permanent

Tabelul 12. Strategii de supraveghere și management al hipertensiunii pulmonare indusă de medicamente
Evaluarea inițială	Evaluează factorii de risc și afecțiunile asociate cu apariția HTAP-uluia Evaluează clasa NYHA/clasa funcțională WHO Efectuează testul de mers de 6-minute Determină valoarea NT-proBNP Evaluează ecocardiografic nivelul de probabilitate al hipertensiunii pulmonare
Strategia de supraveghere	Asimptomatic Evaluează clasa NYHA/ clasa funcțională WHO la fiecare 3 luni Evaluează ecocardiografic nivelul PAP la fiecare 3 luni Ia în considerare prezența altor indicații pentru cateterismul cardiac drept Ia în considerare evaluarea suplimentară pentru suspiciunea de HTPa Simptomatic Evaluează clasa NYHA/ clasa funcțională WHO Efectuează testul de mers de 6-minute Probă de sânge pentru NT-proBNP Evaluează ecocardiografic nivelul de probabilitate al hipertensiunii pulmonare (HTP) Ia în considerare indicațiile pentru cateterismul cordului drept în centrele de referință pentru HTPa Ia în considerare întreruperea administrării terapiei anti-neoplaziceb
NT-proBNP=N-terminal fragment B-type natriuretic peptide; NYHA=New York Heart Association; HTAP=hipertensiunea arterială pulmonară; PAP=presiunea în artera pulmonară; HTP=hipertensiunea pulmonară; WHO=World Health Organization. a Vezi algoritmul de diagnostic pentru suspiciunea de hipertensiune pulmonară în Ghidul Societății Europene de Cardiologie (ESC)/ Societății Europene de Pneumologie (ERS) privind Hipertensiunea Pulmonară (2015)208; b Hipertensiunea pulmonară indusa de dasatinib este deseori reversibilă odată cu întreruperea administrării drogului.

2.9 Alte complicații cardiovasculare ale terapiei antineoplazice

2.9.1 Bolile pericardului

Pericardita acută poate să apară la administrarea mai multor agenți chemoterapeutici (în special antracilinele, dar și ciclofosfamida, citarabina și bleomicina). A devenit neobișnuită în timpul radioterapiei.

2.9.2 Revărsatul pelural

Revărsatul pleural determinat de cancerul însuși, insuficiența cardiacă, infecții sau de alte cauze, este comun la pacienții neoplazici. Anumite medicamente (dastinib și imatinib) pot induce retenție de fluide sau un revărsat pleural reversibil.

2.9.3 Disfuncția autonomă

Injuria sistemului nervos cardiac indusă de radioterapie poate să conducă la un dezechilibru simpatico-vagal caracterizat prin tahicardie sinusală inadecvată, alterarea variabilității ritmului cardiac și scăderea sensibilității. Aceasta poate conduce la creșterea pragului pentru durere și apariția ischemiei silențioase la supraviețuitorii maladiei canceroase cu boală ischemică cardiacă manifestă. Managementul acesteia nu diferă de cea a pacienților fără cancer.

2.10 Complicațiile cardiovasculare ale terapiilor antineoplazice la populații speciale

2.10.1 Cancerul pediatric

Antraciclinele și radioterapia sunt cele mai frecvente cauze de cardiotoxicitate la acești pacienți. Complicațiile cardiovasculare au fost întâlnite până la 8,1% dintre supraviețuitorii cancerului pediatric.

2.10.2 Pacienții vârstnici

Prezența insuficienței sau disfuncției cardiace, hipertensiunii arteriale, diabetului sau bolii coronariene ischemice fac sistemul cardiovascular mult mai vulnerabil la efectul adăugat al chimioterapiei sau radioterapiei.

2.10.3 Gravide

A fost sugerat că riscul de cardiotoxicitate la gravide este similar cu cel al populației sex feminin de aceași vârstă. Datele limitate existente sugerează un transfer placentar scăzut al chimioterapiei, inclusiv pentru antracicline, cu expunere limitată a fătului. Oricum, nu este clar dacă chiar și concentrații mici de antracicline afectează dezvoltarea normală a cardiomiocitelor.

Informațiile obținute prin urmărirea de lungă durată în anumite cazuri nu arată un efect cardiotoxic semnificativ pe termen lung la copiii născuți din mame tratate cu terapii antineoplazice în timpul sarcinii .

3. Stategii pentru prevenția și ameliorarea complicațiilor cardiovasculare ale terapiei oncologice

3.1 Strategii de tratament pentru prevenția și recuperarea disfuncției miocardice induse de terapia oncologică

3.1.1 Înainte de instituirea terapiei oncologice

Inițierea și selecția mijloacelor terapeutice cardio-protectoare depinde de o serie de variabile clinice.

• Dacă riscul bazal de cardiotoxicitate este crescut (Tabelul 4: afecțiuni cardiovasculare preexistente, chimioterapie cu antacicline în antecedente sau factori de risc CV) sau pacienții cu risc scăzut inițial programați pentru o doză totală cumulativă mare de antracicline (>250-300 mg/m² doxorubicină sau echivalent al acesteia, Tabelul 5) ar trebui luată în considerare administrarea unei medicații profilactice cardioprotectivă (IECA, BRA sau beta-blocante) și optimizarea controlului factorilor de risc (Tabelul 13).
• Pacienții oncologici cu BCV pre-existenta la inițierea tratamentului necesită evaluare cardio-oncologică și opțiunilor de chimioterapie ar trebui să fie discutate cu echipa oncologică
• Rămane încă controversat dacă pacienții care au un risc inițial scăzut și care sunt supuși terapiei cu antracicline ar putea de asemenea beneficia de tratament profilactic și în prezent nu există recomandări în acest sens.

Tabelul 13. Strategii pentru reducerea toxicității induse de chimioterapie 226-228, 245-248
Agent chimioterapic	Potențiale măsuri cardioprotective
Toți agenții chimioterapici	Identificarea și tratarea factorilor de risc cardio-vascular
	Tratarea comorbidităților (BCI, IC, BAP, HTA)
	Alungirea segmentului QT și torsada varfurilor: evitarea drogurilor care alungesc intervalul QT; managementul anomaliilor electrolitice;
	Minimizarea iradierii cardiace
Antracicline și analogi ai acestora	Doze cumulative limitante (mg/m2): Daunorubicină <800 Doxorubicină <360 Epirubicină <720 Mitoxantronă <160 Idarubicină <150
	Sisteme alternative de furnizare (ex. doxorubicina lipozomală) sau perfuzie continuă
	Dexrazoxane, ca alternativă
	IECA sau BRA
	Beta-blocante
	Statine
	Exercițiu aerob
Trastuzumab	IECA
	Beta-blocante
IECA=inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; BCI=boală coronariană ischemică; IC=insuficiență cardiacă; HTA=hipertensiune arterială esențială; BAP=boală arterială periferică; TCR=trial controlat randomizat.

3.1.2 Pacienți cu creșterea troponinei

Inițierea terapiei cardioprotective ar putea fi luată în considerare la pacienții oncologici care înregistrează creșterea troponinei în timpul tratamentului cu doze mari de antracicline incluse în regimurile chimioterapice.

3.1.3 Pacienți cu reducerea asimptomatică a fracției de ejecție în timpul, sau după tratamentul oncologic

Scăderea fracției de ejecție conform definiției cardiotoxicității poate fi considerată ca IC stadiul B, mai ales în cazul creșterii concomitente a peptidului natriuretic. În funcție de gradul scăderii, precum și de valoarea FEVS, inițierea unuia sau a mai multor agenți terapeutici cu recomandare de ghid în tratamentul IC, ar trebui luată în considerare. Tratamentul specific cardiac în primele 6 luni după oprirea chimioterapiei a crescut probabilitatea recuperării FE.

3.1.4 Pacienți cu reducerea asimptomatică a strain-ului global longitudinal în timpul chimioterapiei

În prezent, nu există evidențe cu privire la ghidarea cardioprotecției specifice, în cazul în care semne precoce ale disfuncției miocardice subclinice sunt detectate în timpul monitorizării ecocardiografice a GLS. Strainul longitudinal global poate fi un instrument mai sensibil în determinarea cardiotoxicității precoce, dar, conform evidențelor existente în prezent, terapia oncologică nu ar trebui oprită, întreruptă sau redusă ca doză, doar în funcție de alterarea nou detectată a GLS.

3.1.5 Pacienți cu insuficiență cardiacă dezvoltată în timpul sau după tratamentul oncologic

Pacienții oncologici care prezintă clinic IC în timpul sau după terapia oncologică, ar trebui tratați conform recomandărilor în vigoare ale ghidurilor ESC pentru IC. Dacă apare în timpul chimioterapiei, este preferabilă adresarea către un serviciu de cardio-oncologie,. Dacă se are în vedere reintroducerea unui drog care a generat cardiotoxicitate, este recomandată continuarea terapiei cardioprotective cu agenți de tipul IECA sau beta-blocantelor.

3.1.6 Intervenții non-farmacologice cu efect cardio-protectiv la pacienți oncologici

Promovarea unui stil de viață sănătos, precum și controlul factorilor de risc (dieta sănătoasă, renunțarea la fumat, exercițiul fizic regulat, controlul greutății) ar trebui ferm recomandate. Mai mult decât atât, exercițiul aerob este considerat ca fiind o strategie non-farmacologică în prevenția și/sau tratamentul cardiotoxicității induse de chimioterapie.

Tabelul 14. Sumarizarea potențialelor beneficii ale exercițiului fizic în timpul și/sau după tratamentul oncologic

Ameliorarea Funcției cardiorespiratorii și cardiovasculare Compoziției corporale (prezervarea și creșterea masei musculare, scăderea masei adipoase) Funcției imune Ratei de incheiere a chimioterapiei Forței și flexibilității musculare Aparenței corporale, a stimei de sine și a dispoziției

Reducerea Numărului și severității efectelor adverse, incluzand greața, fatigabilitatea și durerea Duratei spitalizării Reducerea stresului, depresiei și anxietății

3.2 Prevenția evenimentelor tromboembolice

Prevenția primară, folosind în principal HGMM, ar trebui să fie propusă pacienților ambulatorii cu risc înalt tratați prin chimioterapie (cei cu mielom multiplu care primesc agenți anti-angiogenici sau cancer pancreatic sau pulmonar extensiv local sau metastatic), care nu au un risc excesiv de sângerare.

La pacienții spitalizați pentru cancer, este rezonabil să se ia în considerare tromboprofilaxia cu HGMM pe baza unei evaluări individuale a raportului beneficiu-risc.

Pentru pacienții cu catetere venoase centrale, utilizarea sistematică a heparinei nu este recomandată și tratamentul trebuie individualizat.

3.3 Strategii pentru atenuarea complicațiilor legate de folosirea agenților specifici

3.3.1 Antraciclinele

Diverse strategii pot fi folosite pentru prevenția apariției disfuncției VS și a IC indusă de antracicline, care mențin în același timp eficacitatea antineoplazică, incluzând reducerea dozei cumulate, utilizarea de perfuzii continue (până la 48-96 h) pentru a scădea concentrațiile plasmatice maxime la pacienții adulți; utilizarea de analogi (epirubicin, pixantrona) sau formule lipozomale, care sunt considerate a avea un risc mai mic de cardiotoxicitate și oferă o eficacitate antitumorală comparabilă, sau utilizarea de dexrazoxane ca agent cardioprotectiv.

Se recomandă administrarea de antracicline înainte de paclitaxel, separarea infuziilor și/sau limitarea dozei cumulative de doxorubicin la 360 mg/m².

3.3.2 Terapia țintită HER-2

Administrarea concomitentă de antracicline și trastuzumab crește semnificativ incidența IC, dar cardiotoxicitatea poate fi redusă major prin introducerea unui interval liber de medicație între cei doi agenți.

Dacă FEVS scade <45% sau cu >10% față de momentul inițial, până la o valoare cuprinsă între 45% și 49%, trastuzumab trebuie întrerupt și trebuie începută terapia cu IECA; trastuzumab poate fi reinițiat dacă FEVS este readusă la >49%. În cazul în care FEVS scade <50%, dar >44%, trastuzumab poate fi continuat, dar ar trebui să fie inițiat un IECA. În anumite cazuri, poate fi preferabil să se aleagă un beta-blocant, mai degrabă decât un IECA, în funcție de patologia asociată. Reversibilitatea disfuncției VS și posibilitatea de a relua administrarea de trastuzumab după ameliorarea IC trebuie evaluată prompt.

3.3.3 Analogi pirimidinici

Controlul agresiv al factorilor de risc coronarieni (fumat, hipertensiune arterială, diabet zaharat, dislipidemie) urmat de tratament farmacologic adecvat trebuie să preceadă administrarea acestor medicamente. Riscul crește semnificativ la pacienții cu antecedente de BCI, și, din cauză faptului că administrarea profilactică de nitrați și/sau de blocante ale canalelor de calciu poate să nu fie eficientă, trebuie descurajată administrarea de analogi pirimidinici la acești pacienți. Cu toate acestea, în cazul în care o terapie alternativă nu este disponibilă, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului.

3.3.4 Inhibitori ai căii de semnalizare a factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF)

Evaluarea atentă a factorilor de risc cardiovascular la momentul inițial, monitorizarea atentă a tensiunii arteriale și oprirea tratamentului cu medicamente care cresc valorile tensionale sunt esențiale pentru managementul prompt și agresiv al hipertensiunii arteriale la pacienții tratați cu inhibitori ai căii de semnalizare a factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF).

3.3.5 Radioterapia

Pentru a reduce doza de radiații la nivel cardiac în timpul radioterapiei, au fost descrise următoarele tehnici și strategii:

• Tehnica de inspir profund cu apnee, sau fereastra respiratorie, permițând ecranarea inimii din câmpurile tangențiale și reducerea radiațiilor la nivelul organelor cu risc, fără a compromite clinic volumul-țintă.
• Surse multiple sau rotaționale ale fasciculelor de radiație (fotoni/electroni).
• Accelerator liniar de fotoni care permite tratarea pacienților cu pondere egală a portalurilor anterior și posterior, cu bloc subcarinal și tehnica câmpului în scădere.
• Unde de radiație modulate în intensitate folosind colimatoare multileaf sunt superioare ecranării parțiale.
• Raportarea și reducerea la minimum a dozelor de radiații primite de țesuturile normale.
• Sisteme de urmărire care permit energiei să fie direcționată în orice parte a corpului din orice locatie. Această metodă de radioterapie seamănă cu un tratament chirurgical, de unde și numele de ’radiochirurgie’.
• Planificarea radioterapiei pentru a minimiza distanța maximă dintre conturul cardiac anterior și marginile câmpului tangențial posterior.
• Inspirul profund voluntar în supinație, a redus dozele de radiații la nivelul cordului per ansamblu, ca și pentru artera descendentă anterioară, pentru unii pacienți cu cancer mamar stâng.

4. Programe de supraveghere de lungă durată pentru supraviețuitorii de cancer

Populația de pacienți care a supraviețuit perioade lungi de timp după diagnosticarea si tratamentul cancerului a crescut în mod substanțial in cursul ultimei decade. Este necesară creșterea gradului de conștientizare a posibilității existenței patologiei cardiace în rândul supraviețuitorilor de cancer, pentru a asigura urmărirea adecvatăa acestor pacienți îm practica clinică. Pacienții ar trebui să fie informați cu privire la riscul crescut de BCV la începutul chimioterapiei, sa fie sfătuiți și sprijiniți în vederea adoptării unui stil de viață corespunzător.

4.1 Disfuncția miocardică

Atât copii cât si adulții care au supraviețuit în urma chimioterapiei bazate pe antracicline, au un risc crescut de a dezvolta disfuncție ventriculară stângă și IC, pe tot parcursul vieții. Screening-ul periodic ar trebui luat în considerare la supraviețuitori, în special la cei tratați cu doze mari cumulative sau la care s-a demonstrat o disfuncție VS reversibilă în timpul tratamentului oncologic. Întreruperea precoce a medicației cardioprotective din IC nu este recomandată.

4.2 Boala vasculară

Evaluarea pentru boală coronariană, ischemie și boală vasculară este recomandată la pacienții cu istoric de iradiere mediastinală, chiar dacă sunt asimptomatici, începând de la 5 ani post tratament, cu evaluare ulterioară la fiecare 5 ani. Din cauza riscului crescut de accident vascular cerebral la pacienții expuși radioterapiei la nivel cervical, efectuarea ecografiei Doppler carotidiene pentru a exclude prezența aterosclerozei subclinice, ar putea fi inclusă în vederea evaluării complete a riscului cerebrovascular.

4.3 Boala valvulară

Asociația Europeană de Imagistică Cardiovasculară și Societatea Americană de Ecocardiografie (EACVI/ASE) recomandă o evaluare amănunțită clinică și ecocardiografică anuală la pacienții simptomatici. Pentru pacienții asimptomatici, documentul consens al EACVI/ ASE recomandă efectuarea unui screening prin ecocardiografie transtoracică la 10 ani post radioterapie, urmat de examinări seriate la fiecare 5 ani.

5. Perspective de viitor și direcții de cercetare

Încă este neclar dacă prevenția primară este relevantă numai la pacienții cu risc cardiovascular foarte înalt sau atunci când se utilizează terapie cu potențial cardiotoxic ridicat. Dovezile existente pentru recomandarea strategiilor preventive cardiovasculare în cardio-oncologie sunt doar sugestive și necesită validare ulterioară. Prevenția secundară a intrat deja in ghidurile practicii clinice, în ciuda întrebărilor persistente nerezolvate

Sunt necesare criterii validate prospectiv pentru definirea cardiotoxicitatții precoce, care ar fi reprezentative pentru morbiditatea și mortalitatea de mai târziu. Sensibilitatea abordării actuale bazată pe evaluarea seriată a FEVS este insuficientă. Mai mulți biomarkeri circulanți (troponina I și BNP sau NT-proBNP) au fost identificați ca fiind utili pentru detectarea timpurie a disfuncției miocardice și a insuficienței cardiace legate de terapia anticancerosă. Cu toate acestea, sunt necesare date concludente pentru a stabili dacă biomarkerii pot prezice cu certitudine consecințele tardive relevante clinic ale tratamentului oncologic.

Efectul întreruperii terapiei rămâne să fie determinat, dar nu ar trebui sa fie trecut ușor cu vederea, deoarece există exemple, de întrerupere sau administrare incompletă a tratamentului cu efecte negative asupra rezultatelor tratamentului oncologic optim.

Traducere: Dr. Valentin Chioncel, Dr. Simina Crișan, Dr. Rodica Dan, Dr. Raluca Ianoș, Dr. Ioana Pop, Dr. Alexandru Cristian Nechita, Conf. Dr. Octavian Istrătoaie, Conf. Dr. Călin Pop, Conf. Dr. Diana Țînț, Prof. Dr. Petrescu Lucian, Prof. Dr. Antoniu Petriș.